Методическая разработка по теме Генные болезни

ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ

ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

НОВОСИБИРСКОЙ ОБЛАСТИ

«БАРАБИНСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ КОЛЛЕДЖ»

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА

ТЕОРЕТИЧЕСКОГО ЗАНЯТИЯ ДЛЯ ПРЕПОДАВАТЕЛЯ

Специальность 31.02.01 Лечебное дело углубленной подготовки

Дисциплина «Генетика человека с основами медицинской генетики»

Раздел 6. Закономерности наследования признаков

Тема 6.3. Генные болезни

2016

Одобрена на заседании цикловой

методической комиссии ОПД

Протокол № ______ от _________

Председатель_______________________

Автор: Дъячук Л.В. - преподаватель 1 квалификационной категории

Содержание

1. Методический лист ……………………………………………………..4

2. Примерная хронокарта занятия ………………………………………..6

3. Исходный материал……………………………………………………. 7

4. Приложение …………………………………………………………….12

4.1. Приложение 1. ………………………………………………………..12

4.2. Приложение 2. ………………………………………………………..12

4.3. Приложение 3. ……………………………………………………….13

4.4. Приложение 4. ………………………………………………………..14

4.5. Приложение 5. ………………………………………………….. …..15

5. Список использованных источников …………………………………16

МЕТОДИЧЕСКИЙ ЛИСТ

Вид занятия - комбинированный урок

Продолжительность - 90 мин.

ЦЕЛИ ЗАНЯТИЯ

1. Учебные цели:

- сформировать систему знаний о генных заболеваниях, причинах их возникновения, классификации по типам наследования, особенностях клинических проявлений часто встречающихся генных заболеваний.

2. Развивающие цели:

- продолжить формирование умения анализировать, сравнивать, обобщать и делать выводы на основе решения ситуационных задач на определение вида генной патологии, её типа наследования.

3. Воспитательные цели:

- создавать содержательные и организационные условия для развития самостоятельности в добывании студентами знаний, скорости восприятия и переработки информации, культуры речи, воспитании настойчивости в достижении цели; формировать умение работать в коллективе и команде.

МОТИВАЦИЯ

В настоящее время известно более 4000-5000 генных болезней человека, с различной клинической картиной, различиями в возрасте, скорости нарастания симптомов, тяжести их проявления и последствиями. Частота этих болезней 1:500-1: 100000 и реже. В общей сумме частота всех моногенных заболеваний составляет 2,5 - 30% на 1000 новорождённых.

Знание закономерностей наследования, причин возникновения генных заболеваний, их клинических проявлений может помочь в диагностике, лечении и профилактике моногенных заболеваний.

Медицинский персонал, находясь в тесном общении с больными в стационарах и на дому, во многом может помочь в решении семейных, бытовых, психологических и социально-экономических проблем, имея клинико-генетическую подготовку.

Методы обучения - объяснительно-иллюстративный, репродуктивный, частично - поисковый, использование ИКТ

Место проведения занятия - кабинет биологии, анатомии и генетики

человека с основами медицинской генетики.

Выписка из рабочей программы
дисциплины «Генетика человека с основами медицинской генетики»
для специальности 31.02.01 Лечебное дело углубленной подготовки

Тема 6.3.

Генные болезни

Содержание учебного материала

2

Основные группы наследственных заболеваний, причины и механизм возникновения. Причины генных заболеваний. Аутосомно-доминантные заболевания. Аутосомно-рецессивные заболевания. Х - сцепленные рецессивные и доминантные заболевания. У- сцепленные заболевания.

Осуществление паллиативной помощи. Изучение аномальных фенотипов и клинических проявлений генных заболеваний по фотографиям больных.

1,2

Лабораторные работы

-

Практическое занятие 6. Использование знаний о генных заболеваниях для проведения предварительной диагностики наследственных болезней.

2

Контрольные работы

-

Самостоятельная работа обучающихся

Изучение основной и дополнительной литературы. Составление электронных презентаций по заданной теме. Подготовка реферативных сообщений по теме «Генные заболевания». [3, с 209-226]; [2, с 81-93]

2

ПРИМЕРНАЯ ХРОНОКАРТА ЗАНЯТИЯ

п/№

Наименование этапа

Время

Цель этапа

Деятельность

Оснащение

преподавателя

студентов

-1-

-2-

-3-

-4-

-5-

-6-

-7-

Организационный этап

3 мин.

Организация начала занятия, подготовка рабочего места студентов

Отмечает отсутствующих студентов в журнале

Староста называет отсутствующих студентов. Студенты приводят в соответствие внешний вид, готовят рабочие места.

Журнал, тетради

Подведение итогов выполнения задания для самостоятельной работы, заданного на предыдущем занятии

2 мин

Контроль и коррекция знаний по изученной теме

Инструктирует и проводит контроль

Слушают, исправляют

Журнал, тетради (таблица)

Приложение 1

Контроль знаний по предыдущей теме

13 мин.

Оценка уровня сформированности знаний по теме «Хромосомные болезни»

Инструктирует и проводит контроль

Индивидуальный опрос

Приложение 2

контрольные вопросы

Мотивационный этап

2 мин.

Развитие интереса к новой теме

Объясняет студентам важность изучения данной темы

Слушают, задают вопросы

Методическая разработка теоретического занятия

Цели занятия

2 мин

Установка приоритетов при изучении темы

Озвучивает цели занятия

Слушают, записывают в тетрадь новую тему

Методическая разработка теоретического занятия, презентация

Изложение исходной информации

50 мин.

Формирование системы знаний о генных заболеваниях, причинах их возникновения, классификации по типам наследования, особенностях клинических проявлений часто встречающихся генных заболеваний.

Излагает новый материал

Слушают, записывают

Выполнение заданий для закрепления знаний

12 мин.

Закрепление знаний, формирование умения сравнивать и обобщать, делать выводы на основе решения ситуационных задач на определение вида генной патологии, её типа наследования.

Инструктирует и контролирует выполнение заданий, обсуждает правильность ответов

Выполняют задания, слушают правильные ответы после выполнения, вносят коррективы

Приложение 3

Задания для самостоятельной работы

Предварительный контроль новых знаний и проверка

6 мин.

Оценка эффективности занятия и выявление недостатков в новых знаниях, воспитание настойчивости в достижении цели

Инструктирует и проводит контроль

Выполняют задания

Приложение 4

Задание для самостоятельной внеаудиторной работы студентов

1 мин.

Формирование и закрепление знаний, развитие умения работать с конспектом лекции, готовить реферативные сообщения

Дает задание для самостоятельной внеаудиторной работы студентов, инструктирует о правильности выполнения

Записывают задание

Приложение 5

ИСХОДНЫЙ МАТЕРИАЛ

Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10.000 новорожденных, средней - 1 на 10.000-40.000 и далее - низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с X- или Y-хромосомами.

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

1) синтез аномального белка;

2) выработка избыточного количества генного продукта;

3) отсутствие выработки первичного продукта;

4) выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена.

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ.

Научной группой ВОЗ предложена следующая классификация:

1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия и др.);

2) наследственные нарушения обмена углеводов (галагоземия, гликогеновая болезнь и др.);

3) болезни, связанные с нарушением липидного обмена (болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше и др.);

4) наследственные нарушения обмена стероидов;

5) наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра, синдром Леша-Найяна и др.);

6) болезни нарушения обмена соединительной ткани (болезнь Марфана, мукополисахариды и др.);

7) наследственные нарушения гема - и порфирина (гемоглобинопатии и др.);

8) болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитические анемии и др.);

9) наследственные нарушения обмена билирубина;

10) наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона и др.);

11) наследственные синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте (муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.).

Рассмотрим наиболее часто встречающиеся и генетически наиболее изученные в настоящее время генные болезни.

Наследственные болезни аминокислотного обмена

Это - самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний - недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. Болезни сопровождаются рвотой и обезвоживанием организма, летаргическим состоянием или возбуждением и судорогами. В позднем возрасте проявляется угасание умственного и физического развития.

К наследственным болезням с нарушенным аминокислотным обменом относится фенилкетонурия, альбинизм и др.

Фенилкетонурия (ФКУ) впервые была описана А. Фелингом в 1934 г. У больных нарушено превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин из-

за резкого снижения активности фермента фенилаланингидроксилазы. В результате содержание фенилаланина в крови и моче больных значительно возрастает.

Фенилкетонурия встречается в среднем в мировом масштабе с частотой 1 на 10000 новорожденных. Однако по этому показателю имеются значительные различия между популяциями: 1:2600 в Турции, 1:4500 в Ирландии, 1: 30000 в Швеции, 1:119000 в Японии. Частота гетерозиготного носительства в большинстве европейских популяций составляет 1:100.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Известно несколько форм фенилкетонурии, которые различаются по тяжести протекания болезни. Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в первые же недели в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развивается повышенная возбудимость, судорожный синдром, склонность к дерматитам, моча и пот больных имеют характерный «мышиный» запах, но главными симптомами ФКУ являются судорожные припадки и олигофрения.

Большинство больных - блондины со светлой кожей и голубыми глазами, что определяется недостаточным синтезом пигмента меланина. Диагноз заболевания устанавливается на основании клинических данных и результатов биохимического анализа мочи (на фенилпировиноградную кислоту) и крови (на фенилаланин).

Метод лечения фенилкетонурии в настоящее время хорошо разработан. Он состоит в назначении больному диеты (овощи, фрукты, варенье, мед) и специально обработанных гидролизатов белков с низким содержанием фенилаланина (лофелак, кетонил, минафен и др.). В настоящее время разработаны методы дородовой диагностики. Ранняя диагностика и профилактическое лечение предупреждают развитие болезни.

Альбинизм (глазо-кожный) описан в 1959 г. Болезнь обусловлена отсутствием фермента тирозиназы. Для нее характерна обесцвеченность кожи, волос, глаз, независимо от расы и возраста. Кожа больных розово-красная, совершенно не загорает. Имеет предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Волосы белые или желтоватые. Радужка серо-голубого цвета, но может быть и розоватая из-за отражения света от глазного дна. Больным свойственна сильная светобоязнь, их зрение снижено и не улучшается с возрастом.

Альбинизм встречается с частотой 1 на 39.000, наследуется по аутосомно-рецессивному типу (см. приложение рис. 1). Ген локализован на длинном плече 11-й хромосомы.

Наследственные заболевания, связанные с нарушением обмена углеводов

Известно, что углеводы входят в состав ряда биологически-активных веществ - гормонов, ферментов, мукополисахаридов, выполняющих энергетическую и структурную функции. В результате нарушения углеводного обмена развивается гликогеновая болезнь, галактоземия и др.

Галактоземия. При этом заболевании происходит накопление в крови больного галактозы, что приводит к поражению многих органов: печени, нервной системы, глаз и др. Симптомы болезни появляются у

новорожденных после приема молока, поскольку галактоза - составная часть молочного сахара лактозы.

Болезнь проявляется с первых дней жизни расстройствами пищеварения, интоксикацией (понос, рвота, обезвоживание). У больных увеличивается печень, развивается печеночная недостаточность и желтуха. Обнаруживается катаракта (помутнение хрусталика глаза), умственная отсталость. У погибших в первый год жизни детей при вскрытии обнаруживают цирроз печени.

При исключении из пищи молока (источника галактозы) и раннем назначении диеты больные дети могут нормально развиваться.

Тип наследования галактоземии - аутосомно-рецессивный. Ген локализован па коротком плече 9-й хромосомы. Болезнь встречается с частотой 1 на 16.000 новорожденных.

Наследственные заболевания, связанные с нарушением липидного обмена

В число липидов входят холестерол (холестерин), триглицериды, эфиры холестерола, фосфолипиды, сфинголипиды и др.

К числу наиболее изученных наследственных заболеваний липидного обмена первого типа относятся болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика и амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса).

Наследственные болезни соединительной ткани

Роль соединительной ткани в организме связана с опорной, трофической и защитной функциями. Важнейшими компонентами, соединительной ткани являются:

а) клеточные компоненты;

б) коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна;

в) аморфное основное вещество.

Сложная структура соединительной ткани задана генетически. Патология в ее системе является причиной различных наследственных заболеваний и обусловлена в той или иной степени нарушениями строения структурных белков - коллагенов.

Большинство болезней соединительной ткани связано с дефектами опорно-двигательного аппарата и кожи. К числу их относятся синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, а также мукополисахаридозы.

Синдром Марфана ("паучьи пальцы") относится к числу наследственных болезней обмена веществ и характеризуется системным поражением соединительной ткани. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и различной степенью экспрессивности. С этим связан значительный клинический и возрастной полиморфизм. Впервые синдром был описан В. Марфаном в 1886 г. Причина болезни - мутация в гене, ответственном за синтез белка соединительнотканных волокон фибриллина. Блокирование его синтеза приводит к повышенной растяжимости соединительной ткани.

Больных с синдромом Марфана отличают высокий рост, длинные паукообразные пальцы, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная, уплощенная), плоскостопие. Нередко имеют место бедренные и паховые грыжи, гипоплазия (недоразвитие) мышц, мышечная гипотония, ухудшение зрения, изменение формы и размера хрусталика, значительная миопия вплоть до отслойки сетчатки, гетерохромия (разное окрашивание участков радужки); подвывих хрусталика, катаракта, косоглазие.

Помимо перечисленного, при синдроме Марфана характерны врожденные пороки сердца, расширение аорты с развитием аневризмы. Нередко отмечаются расстройства органов дыхания, поражения желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы.

Лечение в основном симптоматическое. Положительное действие оказывают массаж, лечебная физкультура, а в ряде случаев оперативное вмешательство. Большое значение имеет ранняя диагностика заболевания. Частота синдрома Марфана в популяции равна 1:10.000 (1:15.000).

Следует отметить, что синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн, великий итальянский скрипач и композитор Никколо Паганини.

Приложение 1.

Эталон ответа

на задание для самостоятельной внеаудиторной работы

Синдром «кошачьего крика»

Причина заболевания

Кариотип

Частота встречаемости

Клиническая картина заболевания

Прогноз для жизни

Делеция короткого плеча одной из пары 5-ой хромосомы

46,ХХ,5р - или

46, ХУ, 5р -

1:45000

Специфический крик грудного ребёнка, напоминающий мяуканье кошки, обусловлен сужением гортани; изменения мозговой части лица и черепа, лунообразное лицо, микроцефалия, эпикант, высокое нёбо, плоская спинка носа; пороки сердца, задержка умственного развития, микроцефалия, изменение сетчатки глаза

Продолжительность жизни зависит от тяжести заболевания, большинство больных погибает в первые годы.

Критерии оценки

Оценка «5» ставится, если верно заполнены все графы таблицы

Оценка «4» ставится, если неверно заполнено содержание 1 ячейки таблицы

Оценка «3» ставится, если неверно заполнено содержание 2 ячеек таблицы

Оценка «2» ставится, если таблица не заполнена

Приложение 2.

Контрольные вопросы по теме

1) На какие группы можно разделить все наследственные заболевания? Особенности клинических проявлений наследственных патологий.

2) Что такое хромосомные заболевания? Каковы причины возникновения хромосомных заболеваний?

3) Синдром Дауна. Причины возникновения, клинические проявления заболевания. Прогноз для жизни.

4) Синдром Патау и синдром Эдвардса. Клинические проявления заболеваний.

5) Синдром Клайнфельтера, причины заболевания, клинические проявления

6) Синдром Шерешевского-Тернера, клинические симптомы заболевания

Критерии оценки за устный опрос (контрольные вопросы)

Оценка "5" ставится, если обучающийся: показывает глубокое и полное знание и понимание материала; полное понимание сущности рассматриваемых понятий, явлений и закономерностей, теорий, взаимосвязей; умеет составить полный и правильный ответ; правильно и обстоятельно отвечает на дополнительные вопросы; допускает не более одного недочёта, который легко исправляет.

Оценка "4" ставится, если обучающийся: показывает знание всего изученного материала; даёт полный и правильный ответ; допускает незначительные ошибки и недочёты; небольшие неточности в формулировке понятий; материал излагает в логической последовательности, допуская негрубую ошибку или два недочёта, которые может исправить.

Оценка "3" ставится, если обучающийся: излагает материал фрагментарно; не всегда последовательно, допускает ошибки при формулировке выводов, ошибки при определении понятий; отвечает неполно на вопросы преподавателя.

Оценка "2" ставится, если обучающийся: не раскрывает основное содержание материала; не делает выводов и обобщений; допускает более двух грубых ошибок, которые не может исправить даже при помощи преподавателя.

Приложение 3.

Задание для самостоятельной работы по новой теме

Пользуясь конспектом лекции и текстом учебника[1, с 95-97], решите задачу:

В семье у здоровых родителей, являющихся троюродными сибсами, родился доношенный ребёнок, который вскармливался молоком матери. Постепенно у него появлялась рвота и понос, желтуха, умственная отсталость, увеличение печени и селезёнки, общая дистрофия, катаракта, которые со временем усиливались. Какое заболевание следует предположить? Какие лабораторные исследования следует провести? Можно ли предотвратить дальнейшее развитие заболевания? Какие методы пренатальной диагностики следует применить для диагностики этого заболевания? К какой группе наследственных заболеваний относится эта патология? Дополните клиническую характеристику заболевания двумя симптомами. Каковы причины данного заболевания?

Эталон ответа:

Диагноз заболевания - галактоземия. Для постановки диагноза используют метод - исследование в эритроцитах фермента галактоза-1-фосфата, галактозы в крови и моче, где уровни её увеличены. Дальнейшее развитие заболевания можно предотвратить, если вовремя поставить диагноз и исключить из пищи молоко и молочные продукты. Методы пренатальной диагностики применяют для семей, где имеются случаи данного заболевания, проводят ДНК-диагностику, используют амниоцентез. Причина развития галактоземии кроется в недостаточной активности фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. При этом продукт неполного превращения галактозы в глюкозу (галактозо-1-фосфат) отравляет весь организм. Дополнительные симптомы заболевания - печёночная недостаточность, отставание психомоторного развития. Тип заболевания - моногенное заболевание, связанное с нарушением обмена веществ.

Приложение 4.

Задания для предварительного контроля знаний

Выберите правильный ответ:

1. Генные болезни обусловлены:

А) потерей части хромосомного материала

Б) увеличением хромосомного материала

В) потерей двух или более генов

Г) мутацией одного гена

Д) мутациями множества генов

2. По аутосомно - доминантному типу не наследуется

А) фенилкетонурия

Б) синдром Марфана

В) нейрофиброматоз

3. Гиперрастяжимость кожи возникает при

А) муковисцидозе

Б) синдроме Марфана

В) синдроме Элерса - Данлоса

4. Большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена:

А) геномные болезни

Б) хромосомные

В) генные болезни

5. Генные болезни, которые связаны с нарушением аминокислотного обмена. Встречается в различных популяциях людей с частотой 1:6000-1:10 000. В норме аминокислота фенилаланин (незаменимая аминокислота) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту тирозин, которая в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в пигмент меланин. При нарушении активности этих ферментов развиваются наследственные заболевания человека:

А) дальтонизм и гемофилия

Б) фенилкетонурия и альбинизм

В) синдром Эдвардса и Патау

6. Фенилкетонурия наследуется:

А) по аутосомно-доминантному типу

Б) по аутосомно-рецессивному типу

В) как сцепленная с Х-хромосомой

7. Аутосомно-доминантное заболевание из группы наследственных патологий соединительной ткани. Синдром вызван мутациями генов, кодирующих синтез гликопротеина фибриллина-1, и является плейотропным. Заболевание характеризуется различной пенетрантностью и экспрессивностью. В классических случаях лица имеют удлиненные конечности, вытянутые пальцы (арахнодактилия) и недоразвитие жировой клетчатки. Помимо характерных изменений в органах опорно-двигательного аппарата (удлинённые трубчатые кости скелета, гипермобильность суставов), наблюдается патология в органах зрения и сердечно-сосудистой системы,

А) синдром Патау

Б) синдром Эдвардса

В) синдром Дауна

Г) синдром Марфана

Эталоны ответов:

1Г, 2А, 3Б, 4В, 5Б, 6Б, 7Г

Критерии оценки за работу по новой теме

Оценка «5»: обучающийся набирает 8 и более баллов (1балл за каждый правильный ответ)

Оценка «4»: обучающийся набирает 5 - 7 баллов

Оценка «3» не ставится

Приложение 5.

Задание для самостоятельной внеаудиторной работы студентов

Изучить конспект лекции. Составить электронную презентацию по теме «Генные заболевания». Подготовить реферативные сообщений по теме «Генные заболевания» [3, с 209-226]; [2, с 81-93]

Список использованных источников

1. Акуленко Л.В., Угаров И.В. Медицинская генетика [Текст]: учеб. для

студентов сред. образоват. учреждений /Л.В. Акуленко, И. В. Угаров; под ред.

О.О. Янушевича и С.Д. Арутюнова. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2011. - 208 с.

2. Бутвиловский, В.Э. Общая и медицинская генетика. Лекции и задачи

[Текст]: для студентов вузов / В.Э.Бутвиловский, В.В. Довыдов, Р.Г. Заяц,

И.В. Рачковская; под ред. В.Э. Бутвиловского. - Ростов на Дону: Феникс,

2002. - 320 с.

3. Орехова, В.А. Медицинская генетика [Текст]: учебное пособие / В.А. Орехова, Т.А. Лошковская, Н.П. Шейбак; под ред. В.В. Такушевич. - Минск: Высшая школа, 1997. - 123 с.

4. Рубан, Э.Д. Генетика человека с основами медицинской генетики [Текст]: учеб. для студентов медицинских колледжей и училищ \ Э.Д. Рубан; под ред.В.В. Кузнецова. - Ростов на Дону: Феникс,2012. - 319 с.